به گزارش ایسنا، یک مطالعه نشان داده است که چگونه یک گونه ژنی موسوم به «APOE4» تعادل انرژی مغز را مختل می‌کند و مانع از سوختن چربی توسط نورون‌ها برای سوخت در هنگام کمبود گلوکز می‌شود، کشفی که می‌تواند راه‌های جدیدی را برای پیشگیری یا کند کردن بیماری آلزایمر آشکار کند.

به نقل از ان‌ای، هر فرد دو نسخه از ژن APOE (یکی از هر والد) را به ارث می‌برد. این ژن چندین نسخه یا آلل(allel) به نام APOE2، APOE3 و APOE4 دارد. در حالی که APOE3 رایج‌ترین و نسبتاً خنثی است، APOE4 به طور چشمگیری خطر ابتلا به بیماری آلزایمر دیررس را افزایش می‌دهد.

سال‌هاست که دانشمندان از این ارتباط آگاه هستند، اما مکانیسم زیربنایی آن را نمی‌دانند. اکنون یک مطالعه جدید که به طور مشترک توسط دانشگاه آرهوس(Aarhus)، دانشگاه دانمارک و مرکز مکس دلبروک(Max Delbrück) در آلمان انجام شده است، مکانیسمی را شناسایی کرده است که APOE4 از طریق آن باعث آسیب به مغز می‌شود.

توماس ویلنو(Thomas Willnow)، استاد دانشکده زیست‌پزشکی و نویسنده مسئول این مقاله می‌گوید: توانایی استفاده از گلوکز در مغز پیر کاهش می‌یابد و سلول‌های عصبی را مجبور می‌کند از منابع جایگزین برای تولید انرژی استفاده کنند. به نظر می‌رسد APOE4 مانع از استفاده سلول‌های عصبی از لیپیدها به عنوان منبع انرژی جایگزین هنگام کاهش ذخیره گلوکز می‌شود.

گلوکز منبع سوخت اصلی مغز است و انرژی مورد نیاز نورون‌ها را برای برقراری ارتباط، ترمیم و حفظ عملکرد سالم تأمین می‌کند. برخلاف سایر اندام‌ها، مغز نمی‌تواند گلوکز زیادی ذخیره کند، بنابراین به منبع ثابتی از جریان خون و یک سیستم دقیق تنظیم‌شده که آن را به انرژی قابل استفاده در سلول‌ها تبدیل می‌کند، متکی است. با افزایش سن، این سیستم کارایی کمتری پیدا می‌کند. جذب و متابولیسم گلوکز به تدریج کاهش می‌یابد و منجر به کمبودهای نامحسوس انرژی می‌شود که می‌تواند حافظه و شناخت را مختل کند.

در بیماری آلزایمر، این بحران انرژی شدیدتر می‌شود و نورون‌ها توانایی خود را برای استفاده مؤثر از گلوکز، حتی در صورت وجود سطح قند خون طبیعی از دست می‌دهند. مطالعات تصویربرداری مغز به طور مداوم کاهش متابولیسم گلوکز را در نواحی مسئول یادگیری و حافظه نشان می‌دهند که نشان می‌دهد این «نارسایی سوخت» ممکن است یکی از اولین و آسیب‌زاترین وقایع در روند بیماری آلزایمر باشد.

محققان برای رسیدن به ریشه این نارسایی، از ترکیبی از بافت مغز انسان، ارگانوئیدهای مغزی رشد یافته در آزمایشگاه (مدل‌های مینیاتوری مغز) و موش‌های اصلاح ژنتیکی شده استفاده کردند. آنها سلول‌های حامل APOE3 (نسخه عادی) و سلول‌های حامل APOE4 (نسخه پرخطر) را مقایسه کردند.

آنها بررسی کردند که چگونه این نسخه‌ها بر نحوه پردازش چربی‌ها در سلول‌های مغز (متابولیسم لیپید)؛ عملکرد نورون‌ها و سلول‌های گلیال، به ویژه آستروسیت‌ها و میکروگلیا و تجمع پروتئین‌های تاو و آمیلوئید بتا (دو پروتئین مشخص که در مغز آلزایمری تجمع می‌یابند) تأثیر می‌گذارند.

سرانجام مشخص شد که APOE4 باعث تجمع لیپید سمی می‌شود. APOE معمولاً به انتقال کلسترول و سایر چربی‌ها در اطراف مغز کمک می‌کند. با این حال، APOE4 انتقال لیپید را به درستی مدیریت نمی‌کند و منجر به تجمع چربی درون نورون‌ها می‌شود. این تجمع، نورون‌ها را تحت فشار قرار می‌دهد و آنها را در برابر آسیب، آسیب‌پذیرتر می‌کند. تجمع بیش از حد چربی در آستروسیت‌ها و میکروگلیاها، مسیرهای التهابی را فعال می‌کند. التهاب مزمن مغز به مرگ نورون‌ها کمک می‌کند و آسیب‌شناسی آمیلوئید و تاو را بدتر می‌کند.

همچنین APOE4 در عملکرد لیزوزومی (مکانیسم دفع ضایعات مغز) اختلال ایجاد می‌کند. در نتیجه، پروتئین‌های سمی و چربی‌های آسیب‌دیده به طور مؤثر پاک نمی‌شوند که موجب تسریع تخریب می‌شود. تجزیه و تحلیل ساختاری نشان داد که شکل تغییر یافته APOE4، آن را مستعد چسبیدن غیرطبیعی به غشاهای سلولی و لیپیدها می‌کند و این بی‌ثباتی ساختاری، ریشه نقص آن است.

آنا گرِدا(Anna Greda)، استادیار آزمایشگاه ویلنو در دانشگاه آرهوس و نویسنده اصلی این مطالعه گفت: ما با استفاده از مدل‌های موش تراریخته و مدل‌های سلول مغز انسان مشتق از سلول‌های بنیادی کشف کردیم که مسیری که سلول‌های عصبی را قادر به سوزاندن لیپیدها برای تولید انرژی می‌کند، با APOE4 کار نمی‌کند، زیرا این نوع APOE گیرنده روی سلول‌های عصبی مورد نیاز برای جذب لیپید را مسدود می‌کند.

البته محققان محدودیت‌های این مطالعه را تصدیق می‌کنند. نکته اصلی این است که اکثر مدل‌ها مبتنی بر آزمایشگاه بوده‌اند، بنابراین نتایج ممکن است پیچیدگی کامل مغز انسان را به تصویر نکشند. همچنین در حالی که مدل‌های حیوانی، پیشرفت بیماری انسانی را تخمین می‌زنند، اما آن را به طور کامل تقلید نمی‌کنند. علاوه بر این، اثرات APOE4 ممکن است بر اساس جنسیت و قومیت متفاوت باشد که این مطالعه عمیقاً آن را بررسی نکرده است.

با این وجود، یافته‌های این مطالعه پتانسیل درمانی دارد. درک اینکه سمیت APOE4 ناشی از سوء مدیریت لیپیدها و التهاب است، اهداف دارویی جدیدی را به ویژه در متابولیسم لیپید و ترمیم لیزوزومی باز می‌کند.

دکتر جمیلا گومز(Jemila Gomes)، دیگر نویسنده ارشد این مطالعه و محقق فوق دکترا در آزمایشگاه ویلنو می‌گوید: تحقیقات ما نشان می‌دهد که مغز با افزایش سن به شدت به توانایی تغییر از گلوکز به لیپید وابسته است. به نظر می‌رسد افرادی که حامل ژن APOE4 هستن، ممکن است در انجام این کار دچار مشکل شوند و خطر گرسنگی و مرگ سلول‌های عصبی در دوران پیری را افزایش دهند.

برخی آزمایشگاه‌ها در حال حاضر در حال آزمایش «تثبیت‌کننده‌های APOE4» هستند که می‌توانند باعث شوند این ژن بیشتر شبیه به APOE3 رفتار کند. از آنجایی که متابولیسم لیپید در این بیماری دخیل است، رژیم غذایی و کنترل کلسترول ممکن است تا حدودی بر پیشرفت بیماری در ناقلین APOE4 تأثیر بگذارد، اگرچه این موضوع هنوز در دست بررسی است.

این مطالعه در مجله Nature Metabolism منتشر شده است.

انتهای پیام